Hipótese glutamatérgica da esquizofrenia
A esquizofrenia é um transtorno complexo que afeta aproximadamente 1% da população mundial, sendo uma das causas mais importantes de incapacidade crônica. Embora atualmente não exista um alto grau de concordância quanto à sua etiologia, nos últimos anos tem sido relacionada a alterações na neurotransmissão glutamatérgica. Assim, a hipótese glutamatérgica da esquizofrenia permanece como uma nova abordagem para a causa e possível tratamento desta doença mental, em que o protagonista é o mecanismo de glutamato.
Esta hipótese enfatiza o fracasso de um neurotransmissor chamado glutamato. O processo que ocorre é uma hipofunção do glutamato. Para entender melhor o mecanismo deste neurotransmissor na esquizofrenia, é importante saber como funciona e em que consiste a esquizofrenia. Vamos nos aprofundar.
O excesso de glutamato age em diferentes receptores, ativando processos de caráter neurotóxico.
O que é o glutamato?
O glutamato é um dos principais neurotransmissores do sistema nervoso. É responsável por 80% da energia consumida pelo nosso cérebro. Além disso, participa de alguns processos do metabolismo, na produção de antioxidantes, nos sistemas motores e sensoriais, nas emoções e no comportamento.
Este neurotransmissor age mediando respostas excitatórias e intervém em processos de neuroplasticidade, isto é, na capacidade de nosso cérebro de se adaptar como resultado de alguma experiência. Também intervém em processos de aprendizagem e está relacionado a outros neurotransmissores, como o GABA e a dopamina.
Quando o glutamato é liberado pelas vesículas sinápticas, ativa diferentes vias. Além disso, esse neurotransmissor está associado a outro, o GABA, seu precursor. O GABA atua desativando as vias ativadas pelo glutamato e, portanto, é antagônico ao glutamato.
Por outro lado, o glutamato intervém na informação cognitiva, de memória, motora, sensorial e emocional. Não é por acaso que começamos a estudar sua relação com a esquizofrenia, se considerarmos seu funcionamento a nível cognitivo e comportamental.
O que é a esquizofrenia?
A esquizofrenia é um transtorno mental grave, que afeta muito a qualidade de vida da pessoa. De acordo com o atual manual estatístico e diagnóstico de transtornos mentais, os seguintes sintomas geralmente ocorrem:
- Alucinações. São percepções visuais ou auditivas que não existem.
- Delírios. Têm a ver com a certeza que uma pessoa tem sobre algo que não é verdade. Isto é, um julgamento ou uma falsa crença que o indivíduo mantém com grande convicção.
- Linguagem desorganizada. Uso confuso da linguagem. Por exemplo, descarrilamento ou inconsistência frequente.
- Sintomas negativos. Tem a ver com a presença de apatia (falta de energia para se movimentar) ou diminuição da expressão emocional.
- Comportamento desorganizado ou catatônico.
Para ser esquizofrenia, devem estar presentes dois ou mais dos sintomas anteriores, em um período de um mês, ou menos, se for tratada de forma adequada e também devem persistir sinais contínuos de alteração durante pelo menos 6 meses. Também deve haver uma deterioração no funcionamento de uma ou mais áreas principais (trabalho, relacionamentos, cuidados pessoais).
Por outro lado, a doença é excluída quando esses sintomas se devem aos efeitos de alguma substância. Além disso, se houver um histórico de um transtorno do espectro do autismo, a esquizofrenia é diagnosticada apenas se as alucinações e delírios forem graves.
Origem da hipótese glutamatérgica da esquizofrenia
A hipótese glutamatérgica foi originada para tentar responder à crescente necessidade de encontrar uma teoria para explicar esta doença, já que apesar de existirem algumas teorias, não foram suficientes para entender o mecanismo da esquizofrenia.
Assim, no início, acreditava-se que a causa da esquizofrenia era um problema relacionado à dopamina. Posteriormente, os pesquisadores perceberam que o glutamato desempenhava um papel fundamental, além da dopamina, e que poderia estar relacionado a essa doença. Desta forma, surgiu a hipótese glutamatérgica de que a esquizofrenia é originada por uma hipofunção do glutamato nas projeções corticais. Ou seja, uma diminuição na função normal desse neurotransmissor na região cortical do cérebro.
Agora, a hipótese glutamatérgica da esquizofrenia não exclui a hipótese dopaminérgica. Propõe que quando há uma hipofunção do glutamato, é gerado um aumento na entrada de dopamina. Ou seja, essa hipótese é um complemento à teoria da dopamina.
Os neurônios do glutamato geram atividade nos interneurônios do GABA, que por sua vez são responsáveis pela inibição dos neurônios glutamatérgicos. Então, previnem que haja a hiperativação e, portanto, o excesso de glutamato. Este processo permite que não ocorra morte neuronal. Na esquizofrenia, esse sistema é afetado.
Receptores que intervêm de acordo com a hipótese glutamatérgica
Como mencionado acima, a hipótese glutamatérgica está associada a uma disfunção dos receptores glutamatérgicos, pois na esquizofrenia eles geram menos atividade cortical e, portanto, contribuem para o surgimento de certos sintomas. Em outras palavras, quando os receptores glutamatérgicos não desempenham o papel que deveriam, esse distúrbio aparece.
A importância destes receptores foi descoberta ao serem administradas nas vias intravenosas substâncias que os bloqueavam e que, por sua vez, causavam sintomas cognitivos e comportamentais semelhantes aos apresentados na esquizofrenia.
Por outro lado, os receptores que possuem glutamato e que também têm sido estudados na esquizofrenia são os seguintes:
- Ionotrópicos. São receptores que interagem com íons, como o cálcio e o magnésio. Por exemplo, o receptor NMDA, o AMPA e cainato. Além disso, eles são caracterizados pela transmissão de sinais rápidos.
- Metabotrópicos. São receptores que se ligam às proteínas G e são caracterizados por serem de transmissão lenta.
Deve-se enfatizar que, embora haja alguns resultados precisos, existem outros resultados contraditórios. Os receptores ionotrópicos que têm sido estudados com maior frequência e que apresentam melhores resultados são o NMDA. A ação dos receptores AMPA e cainato também tem sido estudada, mas os resultados não estão consolidados.
Além disso, quando os receptores NMDA funcionam mal, causam a morte neuronal e, portanto, disfunções comportamentais típicas da esquizofrenia. Quanto aos receptores AMPA e cainato, são necessários dados consistentes de diferentes autores para que a informação seja considerada relevante.
Em contraste, os receptores metabotrópicos estão associados à proteção neuronal. Ao serem alterados, a ação do glutamato é diminuída. Portanto, eles causam problemas comportamentais típicos da esquizofrenia. Além disso, existem vários estudos que abordam o âmbito terapêutico da esquizofrenia.
Possibilidades terapêuticas a partir da hipótese glutamatérgica
A partir da hipótese glutamatérgica, foram criadas substâncias farmacológicas que tentam imitar o papel dos receptores de glutamato. Aparentemente, bons resultados foram obtidos experimentalmente.
No entanto, isso não significa que o processo seja simples ou que o tratamento seja eficaz. Não é fácil controlar a ativação dos receptores, e uma hiperativação poderia ser prejudicial. Além disso, devido ao fato de os estudos estarem enfatizando os sintomas globais, e não domínios, e a maioria ter sido feito em animais, não podemos saber com certeza a relação exata entre um sintoma e a localização cerebral em seres humanos.
A hipótese glutamatérgica é um grande avanço, mas não se deve esquecer que na esquizofrenia ocorrem não apenas fatores biológicos, mas também ambientais. Pesquisas futuras poderiam combinar vários aspectos para entender melhor esse distúrbio. Talvez uma abordagem integral seja boa para entender todos os fatores associados a esse transtorno.
Referências bibliográficas
- Gaspar, P.A., Bustamante, L.M., Silvia, H., & Alboitiz, F. (2009). Mecanismos moleculares subjacentes à disfunção glutamatérgica na esquizofrenia: implicações terapêuticas. Jornal de Neuroquímica, 111, pp. 891-900.